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探秘心脏！
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作 者：李含，蔡薇
作者单位：南京医科大学附属苏州医院心内科
作者简介：李含，住院医师，主要从事电生理相关研究。
通信作者：蔡薇，E-mail：wei16cai@163.com
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摘要
心房颤动（简称房颤）是危害我国中老年人群健康的重要疾病，与脑卒中、死亡风险有关。目前房颤的发生和发展可通过心房结构重构、电重构、炎症、自主神经系统障碍、非编码RNA等病理生理学机制来解释。房颤的治疗方法主要包括抗凝、转复窦性心律、控制心室率。此外，抗炎、自主神经干预、基因组学干预等疗法或可成为房颤的新型治疗方法。本文将对房颤的发病机制和治疗方法的研究进展进行综述。
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关键词
心房颤动；心房重构；炎症；自主神经系统；非编码RNA
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引用格式
李含，蔡薇.心房颤动的发病机制及治疗进展[J].实用心电学杂志，2024，33(1)：87-92.DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.020.
LI Han, CAI Wei.Progress in pathogenesis and treatment of atrial fibrillation[J]. J Pract Electocardiol,2024,33(1)：87-92.DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.020.
心房颤动（简称房颤）是临床上受关注最多的折返性心律失常，其特征是心房肌细胞不规则收缩，且通常为异常快速收缩，既可导致心悸、头晕、胸闷、乏力、黑矇等各种临床症状，也可无临床症状。房颤引起的严重并发症，如脑卒中、心力衰竭等，严重影响患者生活质量。据统计，2018年中国心血管病患病人数约3.3亿，其中房颤患者约487万，患病率日益升高。房颤常发生在患有冠心病、甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）等基础疾病的患者身上，也与不良生活方式有关，如饮酒、抽烟等。根据房颤持续时间和自发终止情况，临床房颤可分为：首次诊断房颤、阵发性房颤(发作后7 d内自发或通过干预终止)、持续性房颤(持续至少7 d或在第7天后通过复律终止)、长期持续性房颤(持续至少12个月并采用节律控制策略的房颤)和永久性房颤(患者和医生决定停止恢复或维持窦性心律的房颤)。发生在没有任何全身性疾病的个体身上的房颤被称为“孤立性房颤”。从阵发性房颤转变为持续性房颤，再转变为长期持续性或永久性房颤，这可能反映了房颤的进展过程。病程越长，转复窦性心律的成功率就越低。
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房颤相关发生机制
房颤的发生是多种因素综合作用的结果，研究热点包含房颤的触发、维持机制。房颤的触发病灶可位于肺静脉、上腔静脉、Marshall韧带、左心耳等心脏异常兴奋灶。关于房颤维持机制的经典理论有“多发子波折返理论”和“局灶驱动伴颤动样传导”。炎症、自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)障碍、非编码RNA对关键通路的调控都参与了房颤的进展。
1.1 心房重构
心房结构重构和电重构是房颤发生的重要病理生理学基础。心房纤维化是结构重构的关键特征，表现在成纤维细胞的异常增殖和转化为肌成纤维细胞，以及细胞外基质的不规则沉淀。心房纤维化会干扰局部电活动，促进环路折返和区域传导障碍，为房颤的发生提供基质。在临床实践中，心房大小是房颤发展的预测因素。心脏磁共振、斑点追踪超声心动图、电解剖下电压检测和生物标志物能用于对心脏纤维化的量化评估，对房颤患者的治疗和复发风险评估也具有指导价值。电重构表现在离子通道的改变导致不应期缩短。快速的心房起搏增加了Ca2+内流，引起钙超载，诱导L型钙通道失活，钙离子电流下调；除此之外，还涉及钙依赖的K+通道和Cl-通道，K+和Cl-外流都会导致心房有效不应期和动作电位时程缩短，在心房内产生折返波。心肌细胞之间的连接蛋白用于协调相邻心肌细胞之间快速动作电位的传导。人类心脏主要的连接蛋白是缝隙连接蛋白Cx40和Cx43，如果编码连接蛋白的基因发生突变，那么就会扰乱心肌细胞的正常冲动传导，从而促进折返。当房颤发生时，Cx40在心房肌的两侧明显增多，使横向传导更快，各向异质传导呈现出非均一性，从而导致房颤的易感性增加。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)参与心房结构重构和电重构。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是已知的促纤维化因子，其促纤维化的过程是通过TGF-β1/Smads信号通路。而且AngⅡ可通过调控L型Ca2+通道使细胞内Ca2+的浓度增大，引起Ca2+超负荷，从而缩短平台期，诱导心房快速激动，导致心房电重构。这或许可以解释为什么沙库巴曲缬沙坦可有效逆转房颤中的心房重构，用于延缓房颤进展和预防复发。
1.2 炎症反应
炎症是引起房颤的诸多因素之一。炎症和房颤互为因果，形成恶性循环。一方面，炎症反应可以造成心房肌细胞变性、纤维化，减慢心房肌传导速度，参与心房结构重构和电重构，从而导致房颤的发生和维持。另一方面，房颤发生的过程中也可诱发炎症反应。多种炎症因子在房颤患者血清中明显升高，并且可用于预测房颤患者的预后。TNF-α是主要由单核巨噬细胞分泌的促炎蛋白，有研究表明它通过TGF-β/Smad通路引起胶原蛋白合成，导致心房纤维化，参与房颤的结构重构。TNF-α还可以改变心肌细胞处理Ca2+的能力和下调Cx40，参与心房电重构。IL-6是淋巴细胞产生的炎症因子，CRP则是被广泛运用于房颤患者评估的非特异性炎性介质。目前已发现IL-6、CRP水平与导管消融术后房颤复发风险增加有关。近年来，很多学者证实NLRP3炎症小体参与房颤的发生发展；它是由NLRP3、ASC及Caspase-1组成的免疫反应介质，在心肌成纤维细胞上表达丰富。它被上游信号激活后，无活性的pro-IL-1β、pro-IL-18可被切割成有活性的IL-1β、IL-18，从而激活下游炎性介质,招募巨噬细胞和其他免疫细胞，并诱导心房肌纤维化。NLRP3炎症小体还可使肌质网钙漏增加，房颤易感性增加。已有研究表明，一些抗炎药物，包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱、他汀类能降低房颤的复发率。通过深入探索房颤发生机制中的炎症因素，未来可以为房颤患者的药物管理提供更多选择。
1.3 自主神经系统失衡
心脏受丰富的ANS支配，交感神经、副交感神经和内源性ANS对心房电生理和心律失常的发生都有非常重要的影响。一方面，交感神经激活后，节后神经末梢释放去甲肾上腺素，作用于肾上腺受体(β1受体)，可增加心肌细胞的自律性和收缩性，加快传导，从而引起房颤触发灶的异常快速放电。另一方面，交感神经的过度兴奋导致细胞内钙离子内流增加，心肌细胞内Ca2+浓度上升后，激活肌质网释放大量Ca2+，造成细胞内钙超载，缩短心房有效不应期，从而诱导出房颤。迷走神经释放的乙酰胆碱与胆碱能受体(M2受体)结合会激活IKACH，导致外流的K+电流增多，从而导致动作电位时程缩短，并减慢心房内传导速度，心房有效不应期离散度增大，更容易形成折返而触发房颤。交感神经和副交感神经既可以单独作用影响房颤，也可以协同施加影响，且两者之间的平衡状态也与房颤相关。心率变异性即心率快慢差异性的周期性变化现象，是一种定量评价人体心脏的交感神经和迷走神经张力及其平衡状态的无创检测方法，其中RR间期的标准差(SDNN)、RR间期平均值的标准差(SDANN)、低频功率(LF)等是反映交感神经的指标；相邻RR间期差的均方根(rMSSD)和高频功率(HF)等是反映迷走神经张力的指标；LF/HF反映两者的平衡关系。ANS与房颤关系密切，调节ANS的一些治疗方法，包括环神经丛消融、去肾交感神经术、低迷走神经刺激等，正在成为控制房颤的新型策略。
1.4 非编码RNA的影响
大量非编码RNA的发现及其在多种心脏病中的广泛影响，为研究非编码RNA与房颤之间的联系提供了思路，其中长链非编码RNA(lncRNA)和微小核糖核酸(miRNA)受到特别关注。lncRNA是一种长度超过200个核苷酸的新型非编码RNA，其通过对关键信号通路的调控，在心脏电重构、结构重构中发挥重要作用，参与了房颤的发生发展。M1型巨噬细胞主要以促炎为主，而M2型巨噬细胞发挥抗炎、抗纤维化作用。SUN等发现lncRNA NRON可抑制心房肌细胞激活的M1巨噬细胞。LI等发现lncRNA NRON通过抑制miR-23a来促进M2巨噬细胞极化，从而减轻心脏重塑和改善心脏纤维化。此外，lncRNA HOTAIR可以通过与PTBP1的结合来增加Wnt5a的稳定性，lncRNA LICPAR通过调节TGF-β/Smad通路来调节心房纤维化，从而促进房颤的进展。miRNA是长度为21~22个核苷酸的非编码RNA，参与转录后基因表达的调控，与多种心血管疾病的发生发展有关。现有研究表明，miR-146b-5p，miR-29b等多种miRNA参与心房纤维化过程，miR-145、miR-21等改变心房肌离子通道，参与心脏电重构过程。非编码RNA已成为房颤临床诊断的分子标志物。针对非编码RNA的基因组学治疗，或成为未来房颤干预和治疗的方向之一。
1.5 其他
肥胖已成为房颤的独立危险因素，一项meta分析结果显示，BMI每增加5个单位，发生房颤的风险就会升高10%~29%。对于超重和肥胖的房颤患者，已有相关指南建议其通过减肥减少房颤发作次数及缩短持续时间。OSAHS是人群中常见的慢性睡眠障碍，可能通过多种不同的潜在机制促进房颤的发展，包括间歇性缺氧、反复觉醒和胸内负压增加。在药物治疗的基础上，持续气道正压通气、悬雍垂腭咽成形术、舌下神经刺激等方法可能成为OSAHS并发房颤新的治疗策略。此外，饮酒、高血压、糖尿病都是房颤的危险因素。因此，生活方式和饮食调整，包括减肥、戒酒、控制血糖血压将是房颤预防的基石。
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房颤的治疗
2021年亚太心律学会(APHRS)更新了房颤的管理路径，总结为“ABC综合管理路径”：A为通过抗凝治疗预防脑卒中；B为以患者为中心、以症状为导向的心率或节律控制；C为心血管风险和合并症管理以及生活方式改变。节律控制和心率控制是目前房颤治疗的基石，恢复和维持窦性心律仍是房颤患者长期生存的主要目标。
2.1 抗凝
每位房颤患者的脑卒中风险都具有异质性，因此医师需要根据CHA2DS2-VASc评分评估患者的脑卒中风险，男性评分≥2分或女性评分≥3分时，建议口服抗凝药。口服抗凝药一般分为维生素K拮抗剂(VKA)和新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants,NOAC)。VKA主要是华法林，而临床医师更倾向于使用NOAC，其包括凝血因子Ⅱa抑制剂达比加群，直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班等，它的优势在于无需定期进行凝血功能监测且出血风险较低。最新的一项研究筛选了成功植入左心耳封堵装置的非瓣膜性房颤且HAS-BLED≥3分的457例患者，并接受10或15 mg利伐沙班或华法林治疗，最终发现华法林组和两种剂量的利伐沙班组之间血栓栓塞发生率比较，差异无统计学意义，但是华法林组的出血风险明显大于其他两组。为实现同样的临床疗效，同时减少出血风险，可以使用小剂量的利伐沙班抗凝，但其安全性还需要更多的临床实践证明。临床上非瓣膜性房颤患者的脑卒中多数是由来自左心耳的栓子脱落进入循环引起的，当前左心耳封堵术已成为高出血风险房颤患者减少血栓栓塞事件的重要治疗策略。
2.2 转复和维持窦性心律
存在以下情况的患者复律前3周要常规抗凝或经食管超声排除血栓：① 房颤持续时间＜12 h但近期发生过脑卒中或短暂性脑缺血；② 持续时间12~48 h且发生血栓栓塞风险中高危；③ 超过48 h房颤。房颤早期的节律控制可以有效控制房颤进展、减少不良事件发生、显著改善房颤患者生活质量。目前用于房颤节律控制的疗法包括抗心律失常药物和导管消融术。胺碘酮至今都被认为是最有效和最常用的抗心律失常药物，但也有一些不良反应，如甲亢及甲状腺功能减退、角膜微沉积、震颤和共济失调，因此有时会被限制使用。决奈达隆是一种新的Ⅲ类抗心律失常药物，兼多通道抑制作用，其分子结构与胺碘酮相似，保留了胺碘酮的疗效，但较胺碘酮安全性更高。Ⅲ类抗心律失常药物索他洛尔的主要作用为维持窦性心律，其不良反应主要为心动过缓及QT间期延长所致的尖端扭转型室性心动过速，所以口服索他洛尔需严密监测QT间期。
对于目前不能从药物中获益或不愿接受药物治疗的房颤患者，导管消融（冷冻、射频）已成为安全有效的节律控制策略。为降低复发率，消融病变部位要做到连续、永久、透壁。随着新技术的出现和消融工具的发展，导管消融正逐步趋于高效、安全。虽然消融方式多种多样，但肺静脉隔离是公认的导管消融的基石；对于部分难治性或持续性房颤，还需要进行针对肺静脉以外部位的辅助消融。导管消融可降低心力衰竭、脑卒中风险和死亡率，对提高远期预后具有重要意义。然而，消融术后会有一定的复发率，有的患者需要多次消融才能恢复窦性心律。虽然消融术式及方法多种多样，但总体治疗率未达到预期，未来还需更多的临床实践。
2.3 控制心室率
通过控制房颤患者心室率，可以改善其临床症状和心脏收缩能力，减少心肌耗氧量，降低血栓栓塞和心血管合并症的风险。指南推荐房颤患者的静息心室率应控制在＜110次/min(宽松)和＜80次/min(严格)，并建议使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道拮抗剂、地高辛来控制心室率。临床根据是否伴随心力衰竭、血流动力学是否稳定等实际情况，选择合适的药物来控制心室率。地高辛可以用于快心室率的房颤伴射血分数降低的心力衰竭患者，但一些研究提出，应用地高辛可能增加患者的不良结局和死亡风险。不过基于患者的异质性、选择偏倚和分析工具的不同，也有研究得出相反的结论，表明地高辛不影响房颤伴心力衰竭患者的死亡率。服用地高辛后，对血清药物浓度进行检测很重要，目标水平应为＜1.2 ng/mL。此外，房室结消融联合起搏器植入可以作为药物治疗无效时控制心室率的替代策略。
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小结
房颤是临床上最严重的房性心律失常，其最严重的两大危害为脑卒中和心力衰竭。近些年人们对房颤发病机制的认识在不断更新，当前的观点认为房颤的发生与心房重构、炎症刺激、ANS的失衡等有关。总的来说，房颤的治疗方法分为抗凝、转复和维持窦性心律及控制心室率。目前，导管消融是重要的房颤治疗策略。在未来，抗炎干预、自主神经干预、基因组学干预等疗法或有希望成为房颤新型的治疗方法。对房颤本质的进一步认识有助于提高房颤治疗的成功率。
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